作为新一代抗体偶联药物（ADC）的“优等生”，T-DXd的DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）节节推进，不断刷新乳腺癌治疗格局，尤其是树立了HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗新标准，提供全球首个针对HER2低表达（HER2-L）的有效治疗方案。
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编者按：作为新一代抗体偶联药物（ADC）的“优等生”，T-DXd的DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）节节推进，不断刷新乳腺癌治疗格局，尤其是树立了HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗新标准，提供全球首个针对HER2低表达（HER2-L）的有效治疗方案。在2023年ASCO大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了本次大会报道的T-DXd相关研究，突出了T-DXd在应用广度和深度上的不断拓展，包括对老年人群的疗效和安全性分析，ESR1、PIK3CA等耐药突变的影响以及T-DXd用于泛瘤种患者治疗。
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《肿瘤瞭望》：新一代ADC药物T-DXd已经成为HER2+ABC的二线治疗新标准。请您简单回顾一下T-DXd在该领域已经积累的重要循证医学证据。
胡夕春教授：对于HER2阳性乳腺癌，最初在缺乏靶向治疗的时候，此类患者预后较差，早期容易复发转移，晚期容易疾病进展。美国FDA已经批准了8个抗HER2治疗药物，我国也批准了7个药物，仅相差一个。吡咯替尼是中国特色的TKI，而T-DXd无疑是当前最好的抗HER2治疗药物，在HER2+ABC领域节节推进。我们知道ADC有“魔法子弹”之称，将特异性抗体与高活性的毒素payload（载荷），有别于传统化疗，ADC是真正在分子水平上的靶向化疗。
第一个应用于乳腺癌的ADC类药物是T-DM1，而T-DXd作为新一代ADC，已经成功取代T-DM1成为新的治疗标准。在DB-01研究中，既往中位6线治疗的情况下，T-DXd取得令人惊艳的疗效，ORR和PFS分别达61.4%和19.4个月。美国FDA很快基于这个2期试验批准了T-DXd相关适应症。随后，3期DB-02和DB-03研究分别在三线治疗、二线治疗获得阳性双阳性结果。尤其是DB-03研究中，相较于T-DM1，T-DXd使患者的PFS由6.8个月显著延长至28.8个月，这是目前我在大型临床试验中见到的HER2+ABC二线治疗最长PFS，对于乳腺肿瘤专家而言，一路走来的T-DXd无疑是最好的抗HER2治疗药物。
02
《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会报道了一项DB-01、02、03研究的汇总分析，显示T-DXd在老年人中同样安全、有效。请您结合这项汇总分析和临床实践介绍一下T-DXd的用药经验。
胡夕春教授：T-DXd是非常高效的药物，当然和其他抗肿瘤药物一样也存在一定的不良反应，某些限制我们临床应用的不良反应需要引起我们的关注。首先，T-DXd的主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道症状，属于高致吐性抗肿瘤药物，临床上通常采取三联用药来预防呕吐，而且一定要在止吐预防性用药半个小时以后、充分发挥止吐作用后再应用T-DXd。另一个大家关注的是间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，从临床试验及相关汇总分析来看，此类不良事件是安全可控的。
尽管临床试验和真实世界中，患者的一般情况存在一定的差异，前者受到入排标准的限制。但我们从这次ASCO报道的汇总分析来看，不同年龄患者（包括≥65岁的老年患者）都可以从T-DXd治疗中获益，而且安全性和耐受性良好。
△DB-01、02、03研究汇总分析：＜65岁和≥65岁患者的PFS和OS获益一致（ASCO 2023；摘要号：1006）
△DB-01、02、03研究汇总分析：＜65岁和≥65岁患者的常见不良事件及ILD/非感染性肺炎发生率总体一致（ASCO 2023；摘要号：1006）
03
《肿瘤瞭望》：T-DXd的另一个重要里程碑是为HER2-L患者提供首个有效的抗HER2治疗方案。这次ASCO大会还报道了DB04研究探索分析带来了哪些重要启示？
胡夕春教授：T-DXd打破了我们对乳腺癌靶向治疗的传统认知，以往通常认为靶向治疗必须基于驱动基因或关键分子，大分子单抗和TKI治疗主要应用于HER2阳性或过表达患者（即IHC 3+或IHC 2+且ISH+）；但T-DXd在HER2-L患者（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）中也展现了积极的疗效，在DB-04研究中，T-DXd用于经治的HER2-L ABC患者相较于标准治疗降低一半的疾病进展风险（9.9 vs 5.1个月；HR 0.50）。T-DXd的成功表明这类新型药物并不是单纯的靶向治疗，也不完全依赖于分子靶点，只要能够利用靶点将载荷输送到肿瘤部位即可。
在看到这样一个令人鼓舞的结果后，T-DXd也对临床实践产生了深远影响，使抗HER2治疗由“两分法”进入“三分法”。临床试验中我们也会继续进行拓展和探索，例如正在开展的DB-06研究，除了治疗线序更靠前以外，还将关注HER2超低表达（0＜IHC＜1+）的患者，未来的抗HER2治疗甚至有可能进入“四分法”。
另一方面，ctDNA已经开始应用于乳腺癌的预后评估和疗效预测，包括在三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移患者中，已有证据表明ctDNA能够早期预测抗肿瘤治疗的疗效。我们通过ctDNA可以检测一些基因突变，比如这次报道DB-04研究的探索分析，利用ctDNA检测ESR1、PIK3CA突变以及CDK4/6抑制剂的耐药标志，但结果显示这些耐药突变对T-DXd的疗效并没有影响。我认为ctDNA可以检测到循环中的一些分子突变，可用于疗效预测和预后判断，但具体的耐药机制仍需进一步探索。
△DB-04研究探索分析：PIK3CA突变或野生型、ESR1突变或野生型患者均可从T-DXd治疗中获益（ASCO 2023；摘要号：1020）
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《肿瘤瞭望》：本次ASCO大会报道了T-DXd治疗泛瘤种的DESTINY-PanTumor02研究您如何看待这种泛瘤种的ADC精准治疗模式？
胡夕春教授：ADC药物取得了巨大的成功，药物机制也在不断的改进中。第一代ADC药物是第一次尝试，疗效和安全性也没有那么高。第二、三代ADC药物往往具有高药物抗体比（DAR）、旁观者效应等药物优势，所以疗效有显著提升，而且即使靶分子低表达也有效。例如T-DXd在HER2过表达、低表达患者中均有效。这是T-DXd能够开展PanTumor（泛瘤种）的理论基础，我们能够利用抗原抗体的特异性，将载荷带到肿瘤细胞发挥肿瘤杀伤作用。
很高兴看到DESTINY-PanTumor02研究的成功，这意味着在不同组织类型肿瘤中，只要能够检测HER2表达，就可以尝试应用T-DXd，并显示积极的抗肿瘤活性。其实在这项研究公布之前，T-DXd已经在肺癌、胃癌等领域开展了很多的临床试验，所以T-DXd扩大到泛瘤种是很好理解的。
△DESTINY-PanTumor02研究：T-DXd在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌等晚期泛瘤种患者中展现积极疗效（ASCO 2023；摘要号：LBA3000）
胡夕春教授
教授、主任医师、博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
京公网安备 11010502033352号